《中国心血管健康与疾病报告2019》指出，我国心血管疾病现患人数达3.3亿例，且仍处于上升阶段；心血管疾病死亡占我国居民疾病死亡构成40%以上（农村为45.91%，城市为43.56%），是我国居民健康的头号杀手。研究发现，糖脂代谢异常是心血管疾病发生的主要原因之一。通过对糖脂代谢异常进行干预不仅可以减少心血管疾病的发生率，还可以同时减缓其病程、减少并发症、改善生活质量、降低死亡率。然而，现有的诊疗手段不能在早期有效识别和控制代谢异常及相关心血管疾病的发生发展，深入探究代谢异常及相关心血管疾病的发病机制、寻找新的早期预警和有效干预靶点，将是当前以及未来相当长一段时间内我国基础和临床科学研究攻坚的重点领域，挑战巨大。
华中科技大学同济医学院附属协和医院黄恺教授带领团队自2004年起开展的“代谢异常及相关心血管疾病的应用基础研究及推广”项目荣获中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖，项目历时15年，以代谢异常及相关心血管疾病为主要研究对象，深入系统地阐释了其发病机制，发现了多个重要的调控分子，为疾病的精准化治疗提供了崭新的靶点，取得了一系列原创性成果。
确定多个关键调控因子和病理机制，为非酒精性脂肪性肝病提供新的治疗靶点
1. 揭示非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）肝脏脂肪异常沉积的重要调控因子和机制：（1）既往有关NAFLD发病的研究主要集中在脂质来源领域，对脂质氧化消耗的认识不足。项目组发现1型多聚ADP核糖合成酶（PARP1）过度激活导致肝脏脂肪酸氧化异常，加重脂肪沉积，对PARP1进行干预可有效抑制NAFLD发病及进展。（2）项目组发现肝外脂肪细胞中HSP20与FBXO4互作，促进细胞内PPARγ泛素化，进而抑制交感神经兴奋所致脂肪酸氧化，抑制脂肪组织内脂肪分解、促进肝脏脂肪沉积。研究提示，抑制外周脂肪组织中Hsp20的活性有望成为治疗肝脏脂肪沉积和肥胖的潜在靶点。2. 揭示肝脏氧化应激和炎症反应的重要调控新机制：（1）项目组发现法尼基衍生物X受体（FXR）的多聚ADP核糖化修饰在肝脏氧化应激中起关键作用，使用FXR激动剂及PARP1抑制剂均显著抑制氧化应激并逆转肝脏损害，提示FXR/PARP1是非常有希望的抗肝脏氧化应激新靶点。（2）项目组发现肝脏炎症损伤调控因子EZH2的激活新机制，细胞内ARMC12通过和RBBP4互作后，与EZH2结合成为复合物，进而激活EZH2，对组蛋白进行3甲基化修饰，从而发挥多种生理学功能，为将来研发新的治疗方法提供了新的靶点。
阐明多个关键跨膜蛋白受体的作用机制，助力肥胖的防治
1. 阐明调节人和模式动物进食的关键跨膜蛋白受体mGluR5和LITE-1的结构与功能：G蛋白偶联受体mGluR5在进食调控和肝脏脂肪沉积方面具有重要作用。项目组发现mGluR二聚体接触面跨膜α螺旋的结构变化对调节受体的激活有关键作用。同时，在对模式动物（线虫）进食行为调控的研究中，意外发现在进食调控中起主导作用的味觉受体类似物LITE-1，是一种新型感光受体，它通过吸收长波紫外线（UVA）和中波紫外线（UVB），改变自身的空间构象，进而发挥了一系列的生理学功能。2. 阐明调节人和模式动物肥胖的关键跨膜受体GBB-1的作用机制：项目组发现，G蛋白偶联受体GBB-1受体在受到神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的刺激下，可以激活G protein-PLCβ信号通路和转录因子DAF-16/FOXO活性，从而参与模式动物脂肪沉积、自身免疫、发育和衰老的调控。此外，还发现神经系统和肠道相互作用能够调节DAF-16/FOXO的活性，提示脑-肠轴交流在脂肪沉积、自身免疫、发育和衰老中的调节具有重要作用。3. 阐明调节人和模式动物温度感受和体温的关键跨膜受体OSM-9的新激活机制：项目组发现，氧化应激可通过调控p38/MAPK/AKT信号通路，调控OSM-9的结构和功能，继而影响模式动物对温度的感知和体温的调节。为解决低表达量膜蛋白无法用常规方法进行检测的问题，项目组发明了单细胞化学蛋白质组学联合活性探针标记技术，填补了鉴定细胞膜上低表达膜蛋白的技术空白。
发现重要调控因子及机制，为心血管疾病的精准诊治提供理论基础
1. 发现动脉粥样硬化相关血管炎症的重要调控因子及机制：（1）项目组发现，长链非编码RNA Mirt2在动脉粥样斑块中高表达；Mirt2通过与TRAF6相互作用，调控巨噬细胞在促炎M1与抑炎M2极化之间转换，提示它是调控动脉粥样硬化血管炎症的关键因子。（2）细胞因子IL33在动脉粥样硬化和血管炎症的发病过程中起着重要作用。项目组揭示了IL33通过介导c-Jun氨基末端激酶磷酸化、促进c-Jun转录活性，调控巨噬细胞募集，从而促进炎症的发生。
2. 揭示内皮细胞参与血管炎症的关键调控机制：（1）项目组发现，机械牵拉通过激活血管内皮生长因子（VEGF）受体2信号通路，促进内皮细胞分泌Weibel palade小体（WP小体）与小体中VWF和IL-8因子释放，引起p-选择素表达增加和白细胞黏附，从而导致血管炎症发生和血栓形成；还发现MyosinⅡa和zyxin通过协同促进肌动蛋白骨架形成，介导环磷酸腺苷依赖的WP小体和小体中VWF因子释放，促进血栓形成。（2）项目组发现，Gab1通过Shp2与PKA相结合，促进蛋白激酶A（PKA）活化，进而介导了VEGF引起的内皮型一氧化氮合成酶磷酸化和NO的生成；还发现转录因子CTCF转录活性调控的一种新机制——长链非编码RNA FOXD3-AS1能够通过抑制PARP1介导的CTCF多聚ADP核糖化修饰和CTCF的转录激活。
1. 揭示吸烟是糖尿病发病的危险因素，成为美国和欧洲指南撰写的重要依据：项目组对吸烟和糖尿病发生风险进行了系统性评价，揭示主动与被动吸烟显著增加糖尿病的发生风险；并且随着戒烟时间延长，糖尿病发生风险显著降低。2. 提出成年期追赶生长是我国肥胖和糖尿病患者迅速增加的重要原因：项目组提出营养水平快速提升所导致的成年期追赶生长是我国2型糖尿病急剧攀升的关键因素这一理念，为其防治提供了新的思路和策略，有力促进了我国2型糖尿病基础研究和临床防治水平的提升，还主持撰写了《中国成人肥胖症防治专家共识》（2011年）。
总之，本项目研究成果对代谢异常及相关心血管疾病新型治疗靶点的寻找、疾病的预防及治疗进步均具有十分重大的意义，可显著减少相关疾病的社会经济负担，具有较大的经济价值和社会效益。编辑 | 郑梦莹